Innovative Technologien zur Biofunktionalisierung und terminalen Sterilisation von Medizinprodukten

Therapeutisch wirksame Proteine haben sich zu einer bedeutsamen Komponente in der Entwicklung von neuartigen Medizinprodukten entwickelt. Ein bereits im Markt etablierter Vertreter dieser neuen Produktklasse sind z.B. Stents, an deren Oberfläche spezifische Antikörper gekoppelt sind. Klassische Metallstents aber auch sogenannte Drug-Eluting-Stents lösen häufig lokale Entzündungsreaktionen und ein unkontrolliertes Zellwachstum aus. Mit Antikörpern funktionalisierte Stents hingegen sorgen dafür, dass im Blut zirkulierende Endothelzellen spezifisch an diese Antikörper binden. Innerhalb von 72 Stunden bildet sich eine gleichmäßige und dünne Zellschicht auf der Oberfläche des Stents aus. In der Folge wird eine deutliche Reduzierung von Entzündungen und Restenose (erneuter Gefäßverschluss) erreicht. Andere Beispiele für diese neue Klasse von Medizinprodukten sind etwa Wundauflagen oder orthopädische Implantate, die mit Hilfe von Wachstumsfaktorbeschichtungen die Wundheilung stimulieren bzw. das Anwachsen von Knochenzellen fördern.

Neben den Vorteilen, die therapeutisch wirksame Proteine gegenüber klassischen chemischen Wirkstoffen bieten, gibt es jedoch einen entscheidenden Nachteil: ihre Anfälligkeit gegenüber physikalischem Stress. Diese Eigenschaft stellt hohe Herausforderungen an die Produktion und Gewährleistung der Sterilität dieser Produkte. Flüssigformulierte Proteine in pharmazeutischen Anwendungen werden in der Regel durch Filtration sterilisiert. Aufgrund der Kopplung der Proteine an eine komplexe Oberfläche bietet sich Filtration bei funktionalisierten Medizinprodukten nicht an. Eine häufig z.B. im Lebensmittelbereich angewendete Technik ist die Sterilisation durch Bestrahlung. Die energiereiche Gamma- oder Betastrahlung zerstört jedoch oft nicht nur Bakterien oder Viren, sondern auch Proteine und schied somit bisher für die Sterilisation von Proteinen für den therapeutischen Einsatz aus.

Häufig kommt es während der Bestrahlung oder Lagerung von Proteinen zu Veränderungen in der dreidimensionalen Struktur. Aber gerade eine intakte drei-dimensionale Struktur des Moleküls ist für die physiologische Funktion von Proteinen entscheidend. Der Erhalt der Struktur während Lagerung und Sterilisation ist also eine wichtige Voraussetzung für den erfolgreichen Einsatz solch neuer biofunktionalisierter Medizinprodukte.

Leukocares stabilisierende und schützende Lösungen (SPS)
Die in Martinsried ansässige Leukocare AG hat Technologien entwickelt, die eine Sterilisation und Stabilisierung von Proteinen während der Produktion, Sterilisation und Lagerung ermöglichen. Das im Jahr 2003 gegründete Unternehmen greift dabei auf verschiedene Technologien zurück, die alle unter dem Namen Stabilizing and Protecting Solutions (SPS) geführt werden. Die SPS-Technologien zeichnen sich durch eine hohe Biokompatibilität sowie einfache Handhabung aus und können an die spezifischen Anforderungen der entsprechenden Anwendungen angepasst werden. Neben den bereits beschriebenen funktionalisierten Medizinprodukten eignen sich die SPS-Technologien auch für den Einsatz in den Bereichen der Biopharmazeutika, Vakzine und Diagnostika.

Mechanismus der Stabilisierung
Das Grundprinzip des Schutzes der dreidimensionalen Struktur von Proteinen ist dabei mit einem Tortenguss auf einer Obsttorte vergleichbar: Bei einer Obsttorte ohne Glasur werden die Früchte bereits nach ein paar Stunden braun und welk. Ein Tortenguss aber hält das Obst für mehrere Tage frisch. Analog bilden auch die Moleküle der SPS beim Trocknen eine Schutzschicht um die empfindlichen Wirkstoffe, die die Lagerfähigkeit verbessern und die End-Sterilisation durch Bestrahlung mit Beta- oder Gamma-Strahlung, oder Begasung mit Ethylenoxid ermöglichen. Vor dem Einsatz des funktionalisierten Medizinprodukts wird die Schutzschicht abgewaschen und die gewünschte physiologische Funktion der gekoppelten Proteine steht wieder in vollem Umfang zur Verfügung. Das Abwaschen erfolgt unmittelbar bei Kontakt mit Wasser oder körpereigenen Flüssigkeiten, wie z.B. Blut.

Auch im Bereich der Formulierung von verzögert freisetzenden Darreichungsformen bieten die SPS-Technologien von Leukocare einen zusätzlichen Nutzen: Bei der Verarbeitung von besonders hoch konzentrierten Proteinen kommt es häufig zur Aggregatbildung und damit zu einer Einschränkung der Wirksamkeit. Darüber hinaus kann Aggregation auch zu unerwünschter Immunantwort führen. Der Einsatz von SPS hilft, die Aggregatbildung zu vermeiden.

Anwendungsbeispiele
Die SPS-Technologien wurden bereits in verschiedenen Projekten erfolgreich angewendet. Ein Beispiel ist ein Antikörper-beschichteter Katheter zur In-vivo-Diagnostik: An die Oberfläche des Katheters sind Antikörper gekoppelt, die im Blut zirkulierende Zellen aus dem Blutstrom des Patienten gezielt erkennen und binden. Die Anreicherung von Zielzellen an der Oberfläche des Katheters ermöglicht verschiedene Formen der Zelldiagnostik, zum Beispiel im Bereich der Krebs- oder Pränatal-Diagnostik. Leukocare konnte durch den Einsatz der SPS-Technologien die Stabilität der gekoppelten Antikörper während der Sterilisation und Lagerung signifikant erhöhen. Ähnliche Ergebnisse konnten mit unterschiedlichen Molekülklassen erreicht werden, angefangen von Peptiden, Oligo-nukleotiden, Enzymen, Wachstumsfaktoren bis hin zu komplexen IgM-Antikörpern.